Chemioterapia

CHEMIOTERAPIA ANTIMICROBICA – novembre 2012

 

 

Fonti : Antimicrobial Therapy Guide – Burt R. Meyers -2011 ; Linee guida , Sanford 2010 ; The Medical

Letter 2011

 

 

TERAPIA ANTIBIOTICA RAGIONATA

 

Dott. Bruno Tozzi – specialista in clinica delle malattie infettive ad indirizzo epatologico – direttore sanitario

 

 

Lo scopo primario di questo compendio è quello di offrire ai medici ed agli operatori sanitari un aiuto nel prendere le decisioni che soddisfino al meglio gli interessi dei propri pazienti piuttosto che quelli dell’industria farmaceutica

 

La guida di terapia antibiotica nella gestione delle patologie infettive di organi / apparati deve prendere in considerazione:

-Le caratteristiche del paziente;

-L’infezione presunta o documentata;

-L’epidemiologia e l’antibiotico-resistenza locali ;

-Quando possibile , privilegiare le molecole antinfettive che consentano una terapia sequenziale, con conseguente riduzione dei tempi di degenza;

-A parità di efficacia impiegare i farmaci antimicrobici meno costosi (es. vancomicina invece di teicoplanina);

-Utilizzare sempre chemioantibiotici presenti nel Prontuario Terapeutico Locale;

-Ricordare sempre di lavarsi le mani in modo adeguato ;  – Rimuovere appena possibile cateteri urinari e vascolari .                         * DISCUSSIONE

Identificazione ragionevole del microrganismo : (es. Cistite occasionale : E. Coli. – Fumatore con BPCO : Streptococco/Haemofilus influentiae)

Cellulite strepto/stafilococco Pioderma Gangrenoso Pseudomonas

UTI E.Coli. ; da catetere Stafilococco Polmonite in comunità Pneumococco. Polmonite atipica Mycoplasma.

Polmonite in BPCO Haemofilus. Polmonite in pz intubato Pseudomonas.

Endocardite in tossicodipendente Stafilococco Aureus Conoscenza della sensibilità dell’antibiotico : Battericidi / Batteriostatici

Valutazione della competenza immunologica Valutazione degli emuntori epato – renali.

Condizioni cliniche del paziente Sinergismo tra farmaci ; importante il t ½ Conoscenza della sorgente dell’infezione

 

Età/gravidanza.

Identificazione certa del microrganismo

 

DIRETTA : Esame a fresco in Microscopia Ottica dei liquidi biologici (sangue, liquor, urina, versamenti…) con colorazione di Gram.

COLTURA  , se è identificato :  trattare secondo antibiogramma se non è identificato :  virare la terapia sul germe più probabile Es. Piperacillina / Tazobactam : E. Coli, Stafilococco, Haemofilus.

Polmonite in Terapia Intensiva, germe G- = Pseudomonas ( ceftazidime+Tobramicina ) .

La profilassi antibiotica

Con il termine profilassi antibiotica si intende la somministrazione di antibiotici secondo modalità ben definite, in assenza di infezione in atto, allo scopo di prevenirne l’insorgenza e la successiva diffusione. L’uso dell’antibiotico in questo caso non ha finalità terapeutiche ma solo preventive. In ambito ospedaliero una larga percentuale (circa il 34%) degli antibiotici è utilizzata a scopo profilattico. Il loro uso comporta pur sempre un rischio legato alla tossicità ed all’insorgenza di resistenze batteriche e di sovrainfezioni micotiche.

In chirurgia, per profilassi si intende la somministrazione di un farmaco prima che si verifichi la contaminazione batterica del campo operatorio ed il successivo sviluppo di un’infezione del sito chirurgico. La profilassi non ha lo scopo di “sterilizzare” i tessuti, ma quello di ridurre la carica microbica nel sito di intervento ad un livello che possa venire controllato

dalle difese dell’ospite. Una corretta profilassi può ridurre l’incidenza di infezioni del sito chirurgico, cioè infezioni superficiali o profonde in sede di intervento e infezioni sistemiche (sepsi). È importante però che la scelta venga effettuata alla luce di una corretta definizione di tre punti fondamentali:

  1. quale antibiotico usare
  2. quando e come somministrarlo
  3. in quali interventi chirurgici è

 

È necessario , quindi , che in un ospedale vengano elaborate linee guida riguardanti l’uso degli antibiotici nella profilassi chirurgica, al fine di razionalizzarne ed ottimizzarne l’uso, per prevenire le infezioni riducendo nel contempo i rischi di effetti collaterali, di insorgenza di resistenze e diminuendo significativamente i costi.

 

Indicazioni alla profilassi

Il rischio di infezione della ferita è correlato al tipo di intervento. Gli interventi chirurgici possono essere classificati in:

  • “puliti” (elettivi, non conseguenti a trauma, senza infiammazioni in atto e non interessanti gli apparati respiratorio, gastroenterico o genitourinario, chiusi in prima istanza);
  • “puliti-contaminati” (interessanti gli apparati respiratorio, gastroenterico o genitourinario, in assenza di infezioni in atto e senza difetto grave di tecnica chirurgica);
  • “contaminati” (secondari a ferite aperte recenti, o con spandimento gastrointestinale o con processi infiammatori acuti in sede di incisione, o in caso di interruzione delle tecniche di asepsi –es. massaggio a cuore aperto-);
  • “sporchi o infetti” (in presenza di processi infiammatori acuti o purulenti, traumi di vecchia data con tessuti devitalizzati o visceri perforati).

La profilassi antibiotica è sicuramente efficace nelle procedure pulito- contaminate ed è indicata nella chirurgia pulita qualora vi siano impianti protesici (articolari, vascolari) o qualora l’insorgenza di infezione possa avere conseguenze gravi o letali.

In sintesi quindi la profilassi trova giustificazione, sulla base delle evidenze scientifiche attualmente disponibili, per le seguenti discipline chirurgiche: chirurgia cardiotoracica, del tratto gastrointestinale, testa e collo (eccetto interventi puliti), neurochirurgia, ostetricia e ginecologia, ortopedia (eccetto interventi puliti senza posizionamento di protesi), chirurgia urologica e chirurgia vascolare.

Oltre al rischio legato all’intervento, la profilassi potrebbe essere considerata per i pazienti che presentano fattori aggiuntivi di rischio di infezione (quali ad esempio diabete, immunodepressione, gravi forme di malnutrizione, ecc.).

 

La profilassi non è indicata invece per la gran parte degli interventi chirurgici puliti, nei quali il rischio di infezione è basso mentre gli effetti indesiderati legati all’uso dell’antibiotico (reazioni avverse, superinfezioni micotiche, insorgenza di antibiotico-resistenze) sono superiori ai vantaggi.

Nella cosiddetta chirurgia “settica” invece (interventi contaminati o sporchi, ad esempio in presenza di fratture complesse) l’impiego di antibiotici non ha più uno scopo profilattico quanto terapeutico; la somministrazione va proseguita quindi per alcuni giorni (almeno cinque) dall’intervento (terapia).

Per gli interventi eseguiti per via endoscopica, pur non esistendo al momento evidenze di letteratura che documentino l’efficacia di una profilassi antibiotica, valgono transitoriamente gli stessi standard degli interventi mediante incisione tradizionale.

 

Scelta dell’antibiotico

Poiché lo scopo della profilassi chirurgica è quello di prevenire un’infezione da germi contaminanti la ferita, la scelta deve cadere su un antibiotico che sia attivo contro i più probabili microrganismi infettanti presenti nella sede dell’intervento (e non diretto ad eradicare tutti i potenziali patogeni):

Patogeni più frequentemente implicati nelle infezioni del sito chirurgico

Tipo di chirurgia Principali agenti etiologici

Trapianti, posizionamento di protesi o impianti St. aureo, St. coagulasi-negativi Cardiaca St. aureo, St. coagulasi-negativi

Neurochirurgia St. aureo, St. coagulasi-negativi Mammella St. aureo, St. coagulasi-negativi

Oftalmica St. aureo, St. coagulasi-negativi, Streptococchi, Pseudomonas Ortopedica St. aureo, St. coagulasi-negativi

Toracica St. aureo, St. coagulasi-negativi, Gram-negativi Vascolare St. aureo, St. coagulasi-negativi, Gram-negativi

Esofagea e gastroduodenale Enterobatteri, Streptococchi, anaerobi orofaringei Biliare Gram-negativi, anaerobi

Colorettale Gram-negativi, anaerobi

 

Appendicectomia Gram-negativi, anaerobi

Testa e collo Anaerobi orofaringei, St.aureo, Streptococchi

Ostetrica e ginecologica Gram-negativi, Enterococchi, Str. gruppo B, anaerobi Urologica Gram- negativi

La scelta del farmaco deve essere effettuata quindi in base allo spettro d’azione, alla farmacocinetica, ai possibili effetti collaterali e al costo.

Alla luce di tali considerazioni ed in base ai dati della letteratura, per la maggior parte degli interventi è indicato l’uso della cefazolina, cefalosporina di 1a generazione. Ha uno spettro d’azione contro molti Gram-positivi (Stafilococco aureo e Stafilococchi coagulasi negativi, eccetto i meticillino-resistenti; Streptococchi beta emolitici di gruppo A e B) e alcuni Gram-negativi (E. coli, Klebsiella). È un farmaco con emivita abbastanza lunga (2 ore circa) e legame proteico non elevato, quindi la quota di farmaco libero è elevata; inoltre presenta bassa incidenza di effetti collaterali e basso costo.

Per interventi in sedi in cui sia presente una quota importante di microrganismi anaerobi (ad esempio nella chirurgia colorettale e ginecologica) sono maggiormente indicati il cefotetan o la cefoxitina, cefalosporine di 2a generazione con spettro d’azione che comprende

gli stessi microrganismi di quelle di 1a generazione ma con una maggiore attività sui Gram-negativi (Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia, Haemophilus influenzae, non su Pseudomonas aeruginosa) e su alcuni anaerobi (Bacteroides in particolare). L’emivita breve della cefoxitina (meno di 45 minuti) ne limita l’utilizzo. Il cefotetan ha una buona diffusione tissutale, specie a livello dell’apparato genitale femminile, ed un’emivita di 3,5 ore; ha però un costo piuttosto elevato .

La dose per profilassi non deve essere inferiore a quella terapeutica, anzi è preferibile che corrisponda alla più alta dose terapeutica media, per assicurare tassi ematici e tissutali superiori alle MIC dei batteri presenti.

A causa della scarsità degli studi, le raccomandazioni pediatriche spesso sono state estrapolate dai dati sugli adulti e dall’equivalenza farmacocinetica. In generale comunque i dosaggi pediatrici non devono eccedere la dose massima raccomandata per gli adulti; per bambini di peso superiore ai 50 Kg vanno usati dosaggi per adulti. Le dosi suggerite per

 

cefazolina corrispondono a 25 mg /Kg e per cefotetan 50 mg/ Kg.

Farmaci da utilizzare nei pazienti allergici alle cefalosporine

In caso di intolleranza alle betalattamine possono essere considerati:

  • Clindamicina fosfato 600 mg ev, emivita 2-3 ore (negli interventi ginecologici)
  • Netilmicina solfato 150 mg ev, emivita di 2-2,5 ore (negli interventi urologici)
  • Aminoglicoside più clindamicina o più metronidazolo (negli interventi sul colon)
  • Vancomicina o teicoplanina (in procedure cardiochirurgiche, toraciche, vascolari, neurochirurgiche ed ortopediche .

Via di somministrazione-tempi e durata

Dai dati riportati in letteratura emerge che nella maggior parte degli interventi è s u fficiente una sola somministrazione di antibiotico (profilassi “extra-short term”).

Alcuni autori utilizzano una profilassi “short term” (più somministrazioni per un periodo massimo di 24 ore), anche se diversi studi hanno dimostrato che non vi sono vantaggi rispetto alla extra-short term.

È importante che l’antibiotico utilizzato sia presente in concentrazioni adeguate a livello della sede di intervento al momento dell’incisione; i livelli terapeutici devono essere mantenuti per tutta la durata dell’intervento. Per essere efficace quindi l’antibiotico deve venire somministrato per via endovenosa immediatamente prima dell’inizio dell’intervento, e n t ro i 30 minuti che precedono l’incisione cutanea .

Nel caso di un intervento che si prolunghi per più di 3-4 ore (se si usa la cefazolina) o 5-6 ore (se si utilizza il cefotetan) o comunque per un tempo superiore al doppio dell’emvita del farmaco utilizzato (vedi tabella Allegato 2), e nel caso di perdite ematiche abbondanti, va eseguita una seconda somministrazione di antibiotico durante l’intervento .

Non trova invece indicazione la prosecuzione della profilassi fino alla rimozione del drenaggio chirurgico .

La somministrazione deve essere fatta per via endovenosa per permettere al farmaco di raggiungere concentrazioni efficaci in breve tempo.

 

Prima della chirurgia colorettale, è efficace anche una profilassi per via orale con antibiotici non assorbibili preceduta da una preparazione meccanica del colon (dieta ed agenti catartici) .

Per tagli cesarei somministrare l’antibiotico subito dopo il clampaggio del cordone ombelicale .

L’uso di antibiotici per via locale (lavaggi) non è giustificato dai dati della letteratura, con l’unica eccezione della profilassi in chirurgia oculistica .

Linee guida operative distinte per disciplina chirurgica

Gli interventi elencati rappresentano quelli in cui l’efficacia della profilassi è dimostrata.

Tutti gli interventi non compresi non vanno sottoposti a profilassi in quanto non ci sono al momento evidenze scientifiche tali da indicare l’utilità dell’uso della profilassi.

 

CHIRURGIA GENERALE

  • del tratto biliare Cefazolina 2 g Procedure a cielo aperto sul tratto biliare Procedure in laparoscopia sul tratto biliare
  • del pancreas Cefotetan 2g
  • Appendicectomia Cefotetan 2g Appendicite non complicata
  • colorettale Cefotetan 2g
  • L a p a rocele con pro t e s i , Cefazolina 2 g
  • Alloplastica erniaria con pro t e s i Cefazolina 2 g
  • Mammella con pro t e s i Cefotetan 2g

CHIRURGIA UROLOGICA

Solo pazienti ad alto rischio sottoposti a:

  • Ipospadia Cefazolina 2 g ev

 

  • Interventi sul testicolo e sue tonache e sul prepuzio
  • Prostatectomia radicale, adenomectomia
  • Cistectomia, nefrectomia
  • Protesi peniena Cefazolina 2 g ev
  • C h i r u rgia arteriosa interessante l’aorta addominale, Cefazolina 2 g una protesi o che comporta un’incisione inguinale
  • Procedure brachiocefaliche che coinvolgono protesi vascolari o patch-implantation

(es. endarteriectomia carotidea)

  • Amputazione dell’arto inferiore per ischemia Cefotetan 2 g

UNITÀ SPINALE

  • Interventi con innesti ossei
  • Interventi di stabilizzazione della colonna con materiale protesico : cefazolina 2 gr

 

ORTOPEDIA E TRAUMATOLOGIA

  • Riparazione di frattura d’anca Cefazolina 2 g / Vancomicina o Te i c o p l a n i na
  • Impianto di fissatori interni (viti, chiodi, placche…)
  • Scoliosi
  • Sostituzione totale di articolazione Cefazolina 2 g / Vancomicina o Te i c o p l a n i n a + gentamicina in caso di reimpianto

OSTETRICIA E GINECOLOGIA

  • Taglio cesareo Cefazolina 2 g (dopo clampaggio del cordone ombelicale)
  • Isterectomia (vaginale, addominale) Cefazolina 2 g
  • Isterectomia radicale Cefazolina 2 g o Cefoxitina 2g
  • Aborto secondo trimestre Cefazolina 2 g .

 

CHEMIOANTIBIOTICO TOSSICITA’ SELETTIVA

E’ la capacità degli antibiotici di risultare tossici esclusivamente nei confronti dei microrganismi e non nei confronti delle cellule eucariotiche.

Gli antibiotici debbono la loro tossicità selettiva:

Assenza nelle cellule eucariotiche di particolari siti che rappresentano il bersaglio dell’azione degli antibiotici (es. parete cellulare) .

CLASSIFICAZIONE 1. Classificazione in FAMIGLIE Vengono classificati in “famiglie” molecole che presentano caratteristiche simili (es. penicilline, cefalosporine etc.)

  1. Classificazione secondo lo SPETTRO D’AZIONE ampio:

la molecola è attiva verso batteri Gram positivi e negativi medio:

la molecola è attiva ad es. verso batteri Gram positivi e verso taluni Gram negativi

ristretto:

la molecola è attiva ad es. solamente verso batteri Gram positivi o solo verso Gram negativi

  1. Classificazione secondo il TIPO D’AZIONE batteriostatica:

l’antibiotico blocca la riproduzione dei batteri battericida:

l’antibiotico determina la morte dei batteri.

  1. Classificazione secondo l’ ORIGINE Estrattiva:

 

da batteri e funghi (Penicillium, Cephalosporium, Streptomyces) Semisintetica:

partendo da una struttura base, ottenuta per estrazione (fermentazione) e aggiungendo catene di sintesi

Sintesi chimica:

molti composti si ottengono per sintesi chimica (chinoloni, monobattami,cloramfenicolo etc)

  1. Classificazione secondo la CARICA ELETTRICA

Gli antibiotici a carattere acido si comportano come anioni (penicilline, cefalosporine, chinoloni)

Gli antibiotici a carattere basico si comportano come cationi (aminoglicosidi, macrolidi)

Gli antibiotici a carattere neutro si comportano come molecole non ionizzate (cloramfenicolo).

  1. Classificazione in base al MECCANISMO D’AZIONE
  2. Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare, tale inibizione si può verificare:

a livello terminale (fase di transpeptidizzazione) Penicilline, Cefalosporine.

nella seconda fase (trasferimento e polimerizzazione del mucopeptide parietale) Vancomicina.

nella prima fase di sintesi (inibizione della fosfoenolpiruvato transferasi): Fosfomicina

Gli antibiotici che agiscono sulla parete sono: battericidi, agiscono esclusivamente su germi in attiva fase di moltiplicazione

  1. Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica, tale inibizione può

 

avvenire:

a livello della subunità 30S dei ribosomi (aminoglicosidi, tetracicline)

a livello della subunità 50S dei ribosomi (cloramfenicolo, macrolidi)

  1. Antibiotici che inibiscono il meccanismo di replicazione e di trascrizione degli acidi nucleici:

inibizione della RNA-polimerasi (rifamicine) inibizione della DNA-girasi (chinoloni)

  1. Antibiotici che alterano la membrana citoplasmatica batterica o micotica (polimixine)
  2. Antibiotici che agiscono come antimetaboliti (sulfamidici, trimethoprim)

ANTIBIOTICO – RESISTENZA

E’ la capacità dei batteri di essere o di diventare resistenti nei confronti degli antibiotici.

Condiziona la scelta e l’impiego RESISTENZA NATURALE (origine naturale)

Insensibilità costituzionale di un microrganismo verso un determinato antibiotico

Es. insensibilità degli enterobatteri per la penicillina o dei batteri Gram negativi per i glicopeptidi

RESISTENZA ACQUISITA (variazione informazionale) Comparsa di ceppi che, nell’ambito di una specie microbica originariamente sensibile ad un chemioterapico, hanno perduto

 

la sensibilità verso concentrazioni del farmaco terapeuticamente raggiungibili in vivo.

Si divide in:

cromosomica o endogena

extracromosomica o esogena

RESISTENZA CROMOSOMICA

Costituisce solo il 10-15% di tutte le resistenze acquisite (bassa frequenza di insorgenza)

L’antibiotico esercita un’azione selettiva (seleziona i mutanti resistenti, inibendo le cellule sensibili)

RESISTENZA EXTRACROMOSOMICA

Costituisce il 90% di tutte le resistenze (alta frequenza di insorgenza)

Si origina per acquisizione di nuova informazione genetica che deriva da altri microrganismi e che penetra nella cellula mediante i meccanismi di coniugazione, trasformazione e traduzione)

MECCANISMI DELL’ANTIBIOTICO RESISTENZA

I meccanismi attraverso i quali può instaurarsi una resistenza antibiotica sono:

ridotta permeabilità cellulare

aumentato efflusso

alterazione del bersaglio

produzione di enzimi inattivanti *

Ridotta permeabilità cellulare .

 

 

* Produzione di enzimi inattivanti:

l’antibiotico perde la sua attività biologica, poiché viene inattivato da enzimi specifici. (beta-lattamasi, acetiltransferasi, fosfotransferasi, adeniltransferasi).

Le Beta-lattamasi sono enzimi che possono essere prodotti da

batteri Gram+ e Gram-, possono essere costitutivi o inducibili, diretti verso penicilline o cefalosporine o ad ampio spettro. In seguito alla loro azione l’anello beta-lattamico presente nel nucleo base degli antibiotici è scisso e la loro molecola trasformata in un derivato inattivo.

FARMACOCINETICA DEGLI ANTIBIOTICI

La farmacocinetica studia il percorso di un farmaco dal momento della sua introduzione nell’organismo fino alla sua eliminazione.

Si compone di diverse tappe:

assorbimento, trasporto,distribuzione, metabolizzazione, eliminazione.

TRASPORTO

gli antibiotici sono trasportati dal sangue come soluti (quota libera) o legati alle sieroproteine, quasi sempre alle albumine (quota legata).

La frazione libera è quella che diffonde nei tessuti ed è attiva dal punto di vista terapeutico. Il legame farmaco-proteico è tuttavia un legame dinamico, infatti diffondendo la quota libera nei tessuti si solubilizza una parte equivalente della frazione legata.

Si definisce emivita il tempo richiesto dal farmaco perché la sua concentrazione nel sangue si riduca della metà.

 

Il valore dell’emivita è fondamentale per stabilire un giusto regime posologico (si moltiplica il valore dell’emivita x 3 e si assicurano tassi ematici costanti nel tempo).

DIFFUSIONE

Un tipico esempio di barriera è rappresentato dalla barriera ematoliquorale, importante nel condizionare il passaggio del farmaco dal sangue

al liquor e indirizzare la scelta terapeutica in corso di meningite. Diffondono meglio i farmaci non ionizzati, a basso peso molecolare ed a elevata solubilità.

METABOLIZZAZIONE

processo di trasformazione subito dai farmaci nel fegato che li trasforma in metaboliti spesso inattivi

ELIMINAZIONE:

Può avvenire per via renale o biliare.

Antibiotici beta-lattamici

 

Comprendono:

  • Penicilline
  • Cefalosporine
  • Beta-lattamine non penicilline e non cefalosporine Caratteristiche:

presenza dell’anello beta-lattamico, legato ad un anello tiazolidinico (penicilline) o ad un anello diidrotiazinico (cefalosporine)

identico meccanismo d’azione

carattere acido

determinazione di reazioni allergiche spesso crociate

 

possibilità di inattivazione da parte di enzimi (beta-lattamasi) PENICILLINE

Gruppo numeroso di antibiotici costituiti da un nucleo (acido 6- aminopenicillanico)

Meccanismo d’azione:

le penicilline e le cefalosporine interferiscono col processo di formazione del peptidoglicano .

Classificazione:

penicilline naturali cioè “estrattive”

penicilline semisintetiche, derivanti dall’acido 6-aminopenicillanico con l’aggiunta di catene laterali

PENICILLINE NATURALI:

  • Penicillina G o benzil-penicillina: emivita breve

Formulazioni ritardo:

  • Penicillina procaina

(penicillina G + procaina, livelli ematici costanti per 24h)

  • Penicillina benzatina

(penicillina G + benzatina, livelli ematici elevati per circa un mese) [consigliate nell’infezione streptococcica per evitare le sequele

post-streptococciche, sono da evitare nei soggetti allergici, il rilascio lento determina sensibilizzazione]

  • Penicillina V o fenossimetil penicillina somministrabile per via orale essendo gastro-resistente medesime indicazioni della penicillina G

 

  • Penicillina F fentenil penicillina caratteristiche simili alle precedenti penicilline PENICILLINE SEMISINTETICHE:

Fenossi-alchil-penicilline: (feneticillina, propicillina) Analoghi della penicillina G: (azidocillina)

attività simile alla penicillina G

somministrazione orale

legame farmacoproteico buono

eliminazione rapida

emivita breve

Penicilline beta-lattamasi resistenti: Meticillina

somministrazione parenterale, assai dolorosa

spettro ristretto (stafilococchi non MR, streptococchi, neisserie, clostridi) con attività inferiore alla penicillina G Isoxazolil penicilline:

(oxacillina, dicloxacillina, cloxacillina, flucloxacillina)

inizialmente sintetizzate come penicilline anti-stafilococciche, PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO AMINOPENICILLINE:

Ampicillina Amoxicillina

Profarmaci dell’ampicillina

 

(Pivampicillina, Bacampicillina, Talampicillina) CARBOSSIPENICILLINE:

il gruppo comprende: carbenicillina, ticarcillina, temocillina Carbenicillina

L’associazione carbossipenicilline + un inibitore delle betalattamasi ad es. ticarcillina + acido clavulanico (co-ticarciclav)

amplia lo spettro d’azione includendo microrganismi produttori di beta-lattamasi resistenti all’azione delle sole carbossipenicilline SULFOSSIPENICILLINE:

Sulbenicillina UREIDOPENICILLINE:

penicilline semisintetiche ad ampio spettro con attività spiccata nei confronti di Pseudomonas

piperacillina, azlocillina, mezlocillina, apalcillina

Tossicità ed effetti indesiderati delle penicilline: CEFALOSPORINE

Caratteristiche: Classificazione:

  • via di somministrazione (orale o parenterale)
  • resistenza alle beta-lattamasi (totale o parziale)
  • immissione in commercio e prerogative (generazioni I°,II°,III°,IV°)

N.B. La classificazione per generazioni è assai usata, ogni

 

generazione comprende farmaci con caratteristiche simili quali: attività antibatterica, spettro d’azione, capacità di resistenza all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi batteriche Cefalosporine di Ia generazione

cefazolina Spettro d’azione:

stafilococchi e streptococchi esclusi gli stafilococchi MR e gli enterococchi

enterobatteri non produttori di beta-lattamasi: E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella etc.

Neisserie ed Haemophilus non produttori di beta-lattamasi Attività antibatterica

simile per tutte le molecole, Sensibilità alle beta-lattamasi

le molecole si mostrano generalmente sensibili alle betalattamasi Farmacocinetica

basso legame farmacoproteico

buona diffusione nei tessuti

emivita breve

Cefalosporine di IIa generazione cefuroxime

Caratteristiche

attività più elevata verso gli enterobatteri già sensibili alle cefalosporine di prima generazione;

maggiore stabilità all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi;

 

spettro d’azione includente specie batteriche possibili produttrici di beta-lattamasi;

attività da parte delle cefamicine nei confronti degli anaerobi .

Cefalosporine di IIIa generazione somministrazione orale / parenterale Cefixime

Ceftibuten Cefotaxime Ceftizoxime Ceftazidime Ceftriaxone Cefoperazone

Moxalactam

derivato oxacefemico (al posto dello zolfo è presente l’ossigeno)

spettro antibatterico ampio, ma diretto soprattutto verso i Gram-

elevata resistenza alle beta-lattamasi

somministrazione parenterale

livelli ematici elevati

buona distribuzione tissutale incluso il liquor

 

 

Caratteristiche Cefalosporine III° generazione

spettro d’azione ampio

attività antibatterica variabile da molecola a molecola verso i Gram+

alta stabilità nei riguardi delle beta-lattamasi plasmidiche

 

 

Spettro antibatterico

cocchi Gram+ (attività variabile su stafilococchi, streptococchi e pneumococchi)

cocchi Gram- (Neisserie)

bacilli Gram- (Haemophilus, Moraxella ed enterobatteri)

Pseudomonas aeruginosa, le molecole più attive sono: ceftazidime, cefsulodin, cefpirome.

Farmacocinetica:

picchi sierici elevati

emivita plasmatica lunga, ( >7h per il ceftriaxone)

legame con le proteine plasmatiche elevato

diffusione tissutale elevata compreso il liquor

eliminazione renale o biliare. Il ceftriaxone è eliminato per il 40% per via biliare, per il 60% per via renale .

Cefalosporine di IV° generazione Caratteristiche

presentano carica elettrica bipolare (zwitterioni) che permette loro di penetrare meglio entro i Gram+ e i Gram-

spettro d’azione ampio includente anche Proteus e Pseudomonas

elevata resistenza all’azione idrolitica da parte delle betalattamasi Capostipite: Cefepime , Cefpirome : spettro d’azione amplissimo ; gram – e +

 

Indicazioni cliniche

meningiti dell’età infantile (ceftriaxone)

 

infezioni urinarie da enterobatteri multiresistenti (ceftazidime)

infezioni respiratorie nosocomiali o comunitarie (cefalosporine di III°)

trattamento di attacco di infezioni gravi (prima dell’isolamento dell’agente eziologico) cefalosporina + amino glicoside .

BETA-LATTAMINE NON PENICILLINE E NON CEFALOSPORINE

Sono farmaci nei quali è presente l’anello beta-lattamico, mentre sono intervenute modificazioni a carico dell’anello eterociclico (tiazolidinico o diidrotiazinico). Esistono anche derivati che hanno perso l’anello eterociclico, nei quali la struttura fondamentale è il solo anello beta-lattamico (monobattamici)

Classificazione:

beta-lattamine ad ampio spettro: carbapenemici imipenem

meropenem ertapenem doripenem

beta-lattamine a spettro selettivo: monobattamici (aztreonam) inibitori delle beta-lattamasi:

acido clavulanico sulbactam tazobactam

AMINOGLICOSIDI

Gruppo piuttosto numeroso di farmaci antibatterici dotati di struttura chimica simile, essendo costituiti da aminozuccheri uniti con legame

 

glucosidico ad un nucleo aminociclitolo.

tossicità per l’VIII paio di nervi cranici (ramo cocleare e ramo vestibolare) e per il rene a causa dell’accumulo locale .

N.B. Evitare di associare tra loro gli aminoglicosidi per non determinare fenomeni tossici da accumulo. CLASSIFICAZIONE

secondo l’origine:

estrattivi streptomicina, kanamicina, tobramicina, gentamicina, paranomicina, sisomicina etc. semisintetici amikacina, dibekacina, netilmicina, isepamicina etc.

secondo la composizione chimica:

in base alla natura del nucleo centrale e alla posizione dei sostituenti

Meccanismo d’ azione

Gli aminoglicosidi determinano un’inibizione della sintesi proteica batterica per azione diretta sui ribosomi dei batteri mediante fissazione sulla proteina S12 della subunità 30S .

Cloramfenicolo Origini e proprietà chimico-fisiche:

estratto inizialmente da culture di Streptomyces venenzuelae

(oggi ottenuto per sintesi chimica) Meccanismo d’azione

Il cloramfenicolo inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunità

 

50S in una regione del sito A .

N.B. Sono sensibili all’azione del cloramfenicolo i ribosomi mitocondriali 70S, ciò determina l’inibizione da parte dell’antibiotico, di cellule eucariotiche in rapida crescita e con elevata attività mitocondriale, quali le cellule staminali del midollo osseo

Tossicità

L’effetto più temuto è la tossicità ematica che può presentarsi come:

inibizione midollare.

aplasia midollare irreversibile.

sindrome grigia.

Indicazioni cliniche

trattamento delle salmonellosi sistemiche (febbre tifoide) se il germe è sensibile. Per il trattamento dei portatori sani sono preferiti i fluorochinoloni e le aminopenicilline

trattamento delle meningiti da Haemophilus e pneumococco (sono preferibili le cefalosporine di terza gen.)

Tiamfenicolo

Derivato metansulfonato del cloramfenicolo. Questa modificazione non altera lo spettro d’azione ma condiziona sensibili differenze farmacocinetiche e tossicologiche:

maggiore idrosolubilità rispetto al cloramfenicolo

buon assorbimento orale (85%)

legame farmaco proteico inferiore al cloramfenicolo

buona diffusione ed efficace superamento della barriera ematoliquorale

ridotta metabolizzazione epatica che ne permette l’utilizzo in

 

pazienti con insufficienza epatica

eliminazione renale (70%) e biliare sotto forma attiva che ne permette l’impiego anche per il trattamento di infezioni renali

assenza di reazioni gravi e di aplasia midollare irreversibile

MACROLIDI

 

Origine

naturale (estrattiva): eritromicina, oleandomicina, spiramicina, josamicina, midecamicina, rosaramicina etc.

semisintetica: fluritromicina, roxitromicina, claritromicina, diritromicina, rokitamicina, miocamicina etc.

Composizione chimica

anello macrociclolattonico unito a differenti zuccheri Classificazione

in base al numero di atomi di carbonio presenti nella molecola

  • macrolidi a 14 atomi di carbonio

eritromicina,

roxitromicina,

fluritromicina,

claritromicina,

diritromicina.

  • macrolidi a 15 atomi di carbonio

azitromicina, unico composto del gruppo .

  • macrolidi a 16 atomi di carbonio

spiramicina,

josamicina,

 

midecamicina,

miocamicina,

rokitamicina,

rosaramicina.

Meccanismo d’azione

viene impedita la sintesi proteica, per legame degli antibiotici alla subunità 50S .

Spettro d’azione

cocchi Gram positivi

  • stafilococchi, streptococchi, pneumococchi

cocchi gram negativi

  • Neisseria

bacilli Gram positivi

  • Corynebacterium, B. antrhacis, Listeria e alcuni micobatteri atipici

batteri gram negativi

  • pertussis, Campylobacter, Yersinia, Legionella

batteri intracellulari

  • Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma , toxoplasma

Ketolidi Principale molecola: telitromicina Caratteristiche

  • Derivato dell’eritromicina Spettro d’azione

Gram+,Gram-, microrganismi atipici ed intracellulari.

 

Oxazolidinoni Molecola principale: Linezolid Caratteristiche

  • Presenza dell’anello oxazolidinonico
  • Basso peso molecolare Spettro d’azione (medio)

Orientato verso Gram+ aerobi ed anaerobi Elevata attività nei confronti di:

  • aureus meticillina e vancomicina resistenti (VISA e GISA)
  • epidermidis VISA e GISA (glicopeptidi intermedi)
  • Streptococcus pneumoniae (penicillino-resistenti)
  • Enterococcus faecalis e faecium
  • Mycobacterium tubercolosis e MAC Gram negativi:
  • Moraxella catarrhalis
  • Haemophilus influenzae

Meccanismo d’azione

  • Inibizione della sintesi proteica
  • Azione diretta sui ribosomi
  • Legame alla subunità 50S (rRNA 23S)
  • Blocco dell’assemblaggio del complesso d’inizio 70S Il nuovo meccanismo d’azione rende problematica la resistenza crociata con altri inibitori della sintesi proteica

 

QUINUPRISTIN / DALFOPRISTIN (SYNERCID)

Il Quinupristin/Dalfopristin è una nuova streptogramina iniettabile, costituita dall’associazione di derivati semisintetici di pristinamicine appartenenti alle streptogramine B ed A nel rapporto 3:7

Spettro d’azione

Gram positivi aerobi ed anaerobi

  • Stafilococchi MR
  • Streptococchi
  • Pneumococchi Pen.
  • Enterococchi (solo faecium non faecalis) -res.
  • Micoplasmi Meccanismo d’azione

Le Streptogramine si legano alla sub unità ribosomiale 50S inibendo la sintesi proteica

Dalfopristin blocca la formazione del legame peptidico durante l’allungamento della catena con alterazioni conformazionali della subunità stessa che favorisce l’attacco del quinupristin che a sua volta favorisce il rilascio delle catene peptidiche incomplete

Tipo d’azione

Battericida le singole molecole sono batteriostatiche Resistenze

Rare a causa del doppio meccanismo Farmacocinetica

 

  • Somministrazione esclusivamente endovenosa
  • Legame farmaco-proteico elevato
  • Buona diffusione tissutale (non supera la barriera emato-liquorale)
  • Metabolizzazione epatica tramite il sistema citocromo P450
  • Eliminazione epato-biliare (75%) Indicazioni cliniche

Infezioni sostenute da batteri Gram+ resistenti ai farmaci Tradizionali :

  • Infezioni respiratorie
  • Infezioni cutanee
  • Infezioni protesiche
  • Infezioni peritoneali
  • Setticemie

 

TETRACICLINE

Principali molecole

 

Tetraciclina, clortetraciclina, ossitetraciclina (composti naturali) Doxiciclina , minociclina (composti semisintetici)

Tiaciclina (composto sintetico)

Meccanismo d’azione

arresto della sintesi proteica, per blocco del legame dell’aminoaciltRNA sul sito A del ribosoma : sub-unità 30S

Spettro d’azione

(originariamente molto ampio, ora ristretto per l’espansione delle

 

resistenze)

Alterazioni cutanee: fototossicità e fotosensibilità Indicazioni cliniche

infezioni genito-urinarie sostenute da Chlamydia, Mycoplasma e

Ureaplasma

malattie sessualmente trasmesse

brucellosi

N.B. La diffusione delle resistenze ha limitato l’impiego clinico delle tetracicline alle infezioni sostenute da microrganismi a localizzazione intracellulare che non hanno sviluppato resistenze. Le nuove tetracicline: le glicilglicine

Caratteristiche

Nuove tetracicline semisintetiche ottenute con lo scopo di ampliare lo spettro delle tradizionali tetracicline recuperandone l’attività perduta per i fenomeni di resistenza Presenza di un anello centrale carbociclico

Principale molecola: Tigiciclina (Tygacil)

Composto semisintetico con catena 9-t-butil-glucilaminica sulla struttura della minociclina

Spettro d’azione (ampio)

Attiva verso Gram+, Gram-, anaerobi e Micoplasmi

  • Staphilococcus aureus e Staph. CN inclusi MR
  • Streptococcus pneumoniae inclusi penicillinoresistenti
  • Enterococcus faecalis e faecium inclusi vancomicinoresistenti
  • Acinetobacter

 

  • Stenotrophomonas (inattivo verso Pseudomonas)
  • Bacteroides

Meccanismo d’azione

Simile a quello delle tetracicline ma con nuovi e differenti punti di contatto con il ribosoma grazie alla porzione 9-tbutil- glicilammidica, risultato:

aumento di 5 volte dell’affinità nei confronti del ribosoma attività anche nei confronti dei ceppi tetraciclino-resistenti Farmacocinetica

Somministrazione parenterale Legame farmaco-proteico elevato

Ottima distribuzione tissutale (polmone, macrofagi, colecisti, intestino)

Emivita elevata 36h

Eliminazione: 60% via biliare; 30% via renale Tossicità ed effetti indesiderabili

Problemi gastrointestinali: nausea e vomito Indicazioni cliniche

  • Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
  • Infezioni addominali

 

RIFAMICINE

comprendono: Rifampicina, Rifamicina SV, Rifaximina e Rifabutina Meccanismo d’azione

blocco della fase iniziale del processo di trascrizione per legame alla subunità beta dell’enzima RNA polimerasi

 

Spettro d’azione

cocchi Gram positivi stafilococchi, streptococchi, pneumococchi e alcuni enterococchi)

cocchi Gram negativi

bacilli Gram positivi notevole attività su micobatteri tubercolari e atipici

bacilli Gram negativi Legionella, Haemophilus ed enterobatteri)

eliminazione renale e biliare

GLICOPEPTIDI

la vancomicina si ottiene da: Streptomyces orientalis

la teicoplanina si ottiene da: Actinoplanes teichomyceticus

Sono in fase avanzata di studio nuove molecole (es. Dalbabancina)

Meccanismo d’azione

inibizione della polimerizzazione del peptidoglicano.

N.B. La complessità del meccanismo d’azione spiega la rarità di comparsa delle resistenze.

Spettro d’azione

simile per le due molecole e di tipo ristretto, include:

cocchi Gram positivi: stafilococchi compresi i meticillinoresistenti, streptococchi,

enterococchi (meno sensibili)

bacilli Gram positivi: Listeria, Corynebacterium

anaerobi Gram positivi: Clostridium

 

N.B. I bacilli Gram negativi sono naturalmente resistenti per l’incapacità di tali molecole, piuttosto voluminose, di attraversare la membrana lipidica esterna di tali microrganismi.

Farmacocinetica

la vancomicina : emivita 2-4 h

la teicoplanina : emivita assai più lunga di 15 h Indicazioni cliniche

infezioni gravi da batteri Gram positivi multiresistenti (endocarditi, setticemie, osteomieliti)

trattamento della colite pseudomembranosa da Clostridium difficile e della enterite stafilococcica (via orale)

Lipopeptidi

Nuova classe di farmaci con un nuovo meccanismo d’azione e uno spettro orientato verso i batteri Gram+

Principale molecola:

Daptomicina Caratteristiche

Primo lipopeptide derivato dalla fermentazione di

Streptomyces roseosporus

Spettro d’azione

Orientato solo verso i Gram+

Staph. aureus ed epidermidis MR e vancomicino res. Enterococchi anche vancomicino-resistenti Pneumococchi anche penicillino-resistenti Streptococchi

 

Meccanismo d’azione

Si inserisce nella membrana citoplasmatica batterica in quantità dipendente dalla concentrazione di Ca++ formando piccoli oligomeri che alterano la funzionalità della membrana, rilasciano ioni calcio e bloccano alcune attività metaboliche dipendenti dall’integrità della membrana, portando a morte il batterio.

Resistenza

insorge raramente a concentrazioni terapeuticamente efficaci in vivo Farmacocinetica

  • Somministrazione per via endovenosa
  • Elevato legame farmaco-proteico
  • Emivita 8h
  • Scarsa metabolizzazione epatica
  • Eliminazione renale Indicazioni cliniche
  • Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
  • endocarditi

 

CHINOLONI

gli acidi nalidixico, oxolinico, pipemidico : I° generazione CHINOLONI DI II° GENERAZIONE

Spettro antibatterico : molto ampio Meccanismo d’azione

inibizione della replicazione del DNA per inibizione della subunità A

 

della DNA girasi (topoisomerasi II); azione di tipo battericida. Principali molecole / Fluorochinoloni

Norfloxacina, enofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, perfloxacina, lomefloxacina, rufloxacina,sparfloxacina.

Indicazioni cliniche infezioni urinarie

malattie sessualmente trasmesse prostatiti

infezioni gastroenteriche

Controindicazioni : gravidanza, allattamento, età pediatrica (tossicità per le cartilagini in accrescimento)

Terapia empirica della sepsi

I° opzione

-Amoxicillina/Clavulanato + Tobramicina+/- Vancomicina; oppure

-Ampicillina/Sulbactam + Tobramicina +/- Vancomicina;

 

II° opzione

Cefepime + Tobramicina +/- Vancomicina;

 

 

III° opzione

Piperacillina/Tazobactam + Tobramicina +/- Vancomicina;

 

 

IV° opzione

Meropenem +/- Tobramicina +/- Vancomicina

 

Presenza di insufficienza renale

I° opzione

-Ceftriaxone + Levofloxacina +/- Vancomicina ; II° opzione

-Piperacillina/Tazobactam + Levofloxacina +/- Vancomicina ; III° opzione

-Meropenem + Levofloxacina +/- Teicoplanina ; Allergia alle Beta – lattamine

I° opzione

-Levofloxacina + Tobramicina +/- Vancomicina; II° opzione

-Meropenem + Tobramicina +/- Vancomicina

Terapia empirica della polmonite nosocomiale I° opzione

-Cefalosporina III o IV generazione +/- Vancomicina;

 

II° opzione

-Levofloxacina +/- Vancomicina;

 

III° opzione

-Meropenem +/- Vancomicina;

 

 

 

 

Presenza d’insufficienza renale

-Ceftriaxone + Levofloxacina +/- Vancomicina o Teicoplanina ; Allergia alle Beta – lattamine

-Levofloxacina + Vancomicina

 

Terapia empirica delle infezioni intraddominali

I° opzione

-Amoxicillina/Clavulanato + Netilmicina; oppure

-Ampicillina/Sulbactam + Netilmicina; oppure

-Cefalosporine III° o IV° generazione + Metronidazolo; II° opzione

-Piperacillina/Tazobactam + Netilmicina; III° opzione

-Meropenem +/- Netilmicina ;

 

Presenza d’insufficienza renale

-Ceftriaxone + Metronidazolo Allergia alle Beta – lattamine

-Clindamicina + Ciprofloxacina

 

 

Terapia empirica delle infezioni dei tessuti molli

I° opzione

-Amoxicillina/Clavulanato + Vancomicina ; oppure

-Ampicillina/Sulbactam + Vancomicina; II° opzione

-Ceftriaxone + Metronidazolo + Vancomicina; III° opzione

-Meropenem + Levofloxacina;

 

Presenza d’insufficienza renale

-Ceftriaxone + Metronidazolo + Vancomicina o Teicoplanina; Allergia alle Beta – lattamine

-Ciprofloxacina + Vancomicina .

 

 

Conclusioni

Si rappresenta che le indicazioni contenute in questo compendio sono formulate per il personale medico e che le decisioni per singolo paziente devono essere prese dal medico, combinando le raccomandazioni di questo compendio con il giudizio clinico e con le condizioni del paziente.  In quest’ottica il medico può discostarsi dalle indicazioni sopra fornite , si raccomanda però , nel dubbio, di consultare l’ infettivologo. Si sottolinea che i dati di sensibilità agli antibiotici elaborati nella struttura sanitaria potrebbero determinare scelte di terapia antibiotica empirica intramuraria differenti da quelle proposte dal presente compendio di terapia antibiotica ragionata. In merito ai pazienti con insufficienza renale molto grave (eGFR <10 ml/min, dialisi) si raccomanda di consultare il consulente nefrologo.

Obiettivi Prefissati :

 

Migliorare l’appropriatezza dell’utilizzo della terapia antibiotica empirica

Promuovere la scelta razionale della terapia antibiotica empirica

 

Promuovere il passaggio rapido alla terapia per via orale

 

Promuovere la prescrizione di terapia antibiotica in linea,ove possibile, con il presente compendio

Promuovere la scelta delle molecole antibiotiche anche basandosi sul rapporto costo/beneficio

Ridurre l’insorgenza di ceppi resistenti mediante la rivalutazione delle scelte sulla base degli antibiogrammi

Ridurre la variabilità nella scelta della terapia antibiotica empirica e coordinare la scelta antibiotica intranosocomiale

 

Ridurre l’uso empirico di alcuni antibiotici ad alto costo e ad elevato rischio di determinare resistenze (es. carbapenemici ; glicopeptidi : teicoplanina) .

Lì 28.11.2012                                                                        Dott. Bruno Tozzi